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科研進展

 

汪勝研究組合作揭示結構指導設計的多巴胺D2受體選擇性配體

        2月26日,國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)汪勝研究組與上海科技大學iHuman研究所程建軍研究組的最新研究成果“Haloperidol bound D2 dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands”。該研究通過解析多巴胺D2受體與典型抗精神病藥物haloperidol復合物的晶體結構發現了獨特存在于此復合物結構中的藥物結合口袋SEBP,進一步研究確定了決定多巴胺D2受體配體選擇性以及功能選擇性的F1103.28關鍵氨基酸位點,最后以結構為基礎設計得到了多巴胺D2受體選擇性配體。選擇性配體的發掘不僅有助于研究多巴胺D2受體在體內以及疾病中的功能;而且在進一步的相關疾病治療中,有助于避免傳統藥物脫靶而產生的副作用。
 
        G蛋白偶聯受體(GPCR)是一類存在于細胞膜表面的包含七個跨膜區域的膜蛋白受體,是制藥行業中研究最深入的藥物靶標,迄今為止,約有34%的美國食品藥品監督管理局(FDA)批準藥物是通過它們起作用的。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯受體,腦內多巴胺受體被分為D1類和D2類,其中D1類受體包括D1和D5亞型,D2類受體包括D2、D3和D4亞型。多巴胺D2受體是神經病學和精神病學中公認的重要藥物靶標。盡管對多巴胺D2受體的研究已持續進行了30多年,但截止文章發表前,沒有真正的選擇性多巴胺D2受體的配體可以作為研究受體功能的探針。主要原因之一是多巴胺D2類受體D2、D3和D4之間的配體結合口袋十分相似。
 
        在本項研究中,研究人員利用X-射線晶體衍射技術成功解析了多巴胺D2受體與典型抗精神病藥物haloperidol復合物的晶體結構。D2/haloperidol晶體結構中存在一個區別于D3和D4受體的獨特藥物結合口袋--SEBP,其中,構成SEBP的F1103.28氨基酸位點不僅決定了多巴胺D2受體的選擇性識別而且與多巴胺D2受體的激活密切相關。與此同時,已有研究表明配體與受體結合的正構結合位點OBP也與受體的激活密切相關。因而,配體與受體結合的SEBP口袋和OBP口袋共同決定了多巴胺D2受體的激活,基于SEBP和OBP的結構信息,兩個多巴胺D2受體的選擇性配體O4SE6和O8LE6被設計并發現,它們僅對多巴胺D2受體具有激活作用,是一類多巴胺D2受體選擇性的激動劑。本項工作的研究結果闡明了多巴胺D2受體發揮選擇性的分子機制并以結構為導向開發出多巴胺D2受體的選擇性配體,基于結構與功能的篩選會加速選擇性配體的發現以區分目前仍是藥物靶標的極其相似的受體。
 
        中國科學院分子細胞卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)碩士研究生樊魯玉與上海科技大學iHuman研究所博士后譚亮為本文共同第一作者,分子細胞中心汪勝研究員與上海科技大學iHuman研究所程建軍研究員為本文共同通訊作者,該項工作同時得到了蘇州大學羅智璞教授的大力幫忙。感謝日本大型同步輻射光源SPring-8 41XU線站、國家蛋白質科學研究設施(上海)18U線站以及上海光源17U線站的工作人員在數據收集時提供的支持和幫助。該工作得到分子細胞中心化學生物學技術平臺的大力支持。同時,該工作還得到中國科學院、國家自然科學基金委、上海市科委等的經費支持。
 
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結構介導的多巴胺D2受體的選擇性配體開發

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